2023-02-28 來源：澎湃新聞
“如果可以解決長片斷定點整合的效率問題，那么只要是可以通過基因遞送來解決的疾病，都可以通過基因編輯來治療，屆時基因編輯技術(shù)的應(yīng)用范圍會更加廣泛，能夠用于很多常見疾病的治療。相信這個問題很快也能被解決?！?/span>
2023年2月17日，在上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）針對輸血依賴型β-地中海貧血的基因編輯治療產(chǎn)品（管線代號：BRL-101）的多中心1期注冊性臨床試驗中，招募的首例成人重型地中海貧血患者在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院成功被治愈，據(jù)介紹，該患者已于2023年1月16日成功出院，目前已達(dá)到擺脫輸血依賴的標(biāo)準(zhǔn)。
邦耀生物1期注冊性臨床試驗首例患者出院合影
β-地中海貧血是一種遺傳性溶血性疾病，是最常見的單基因疾病之一。《中國地中海貧血藍(lán)皮書（2020）》數(shù)據(jù)顯示，全球的地中海貧血基因攜帶者約有3.45億人，而中國內(nèi)地地中海貧血基因攜帶者約有3000萬人，重型和中間型患者人數(shù)約30萬，并且正以每年約10％的速度遞增。
基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)讓罕見病有了終身治愈的可能。“因為罕見病的致病原因是基因突變，所以最直接的辦法就是通過基因編輯來修復(fù)突變?；蚓庉嬜非蟮氖且淮涡灾斡?，所以它是一項革命性的技術(shù)?！?月24日，華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所所長、邦耀生物董事長劉明耀教授在接受澎湃科技專訪時說。
2023年2月28日是第16個國際罕見病日。據(jù)《中國罕見病定義研究報告2021》的定義，罕見病指新生兒發(fā)病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人數(shù)小于14萬的疾病。罕見病并不罕見。非營利性聯(lián)合罕見病數(shù)據(jù)收集平臺RARE-X最新報告顯示，目前，全球已知的罕見病多達(dá)10867種，只有500多種罕見病有治療方案，大約87%的罕見病都有已知或疑似的遺傳基礎(chǔ)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球已有接近4億罕見病患者，中國約有1680萬罕見病患者。
過去幾年，基因與細(xì)胞治療領(lǐng)域投資火熱，但目前全球尚無CRISPR/Cas9基因編輯產(chǎn)品上市。基因編輯攻克罕見病之路究竟還有多遠(yuǎn)？2月24日，一同接受專訪的邦耀生物副總裁、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李大力教授表示，目前效率比較高的基因編輯技術(shù)是CRISPR/Cas9，但將基因編輯技術(shù)真正轉(zhuǎn)化成藥品來生產(chǎn)，現(xiàn)階段還有一定距離。從理論上來講，未來基因編輯技術(shù)能夠治愈的疾病種類將會拓展。
CRISPR基因編輯治療輸血依賴型β-地中海貧血
基因編輯是指精確修飾特定目標(biāo)基因，從而破壞有害基因或修復(fù)變異基因，CRISPR/Cas9是繼鋅指核酸內(nèi)切酶（ZFNs）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（TALEN）之后的第三代基因編輯技術(shù)。CRISPR全稱是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats（成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列），這種序列需要一個與它一起作用的蛋白，即Cas（CRISPR associated）蛋白。具體而言，Cas9蛋白在sgRNA的導(dǎo)向下，通過堿基互補配對，到達(dá)不同的靶部位，通過切割靶基因，對目標(biāo)基因進(jìn)行定點精確編輯，從而實現(xiàn)對患者“錯誤”基因的改變與修正。因其簡單和高效，CRISPR/Cas9也被稱為“基因魔剪”。
此前，在邦耀生物的一項IIT研究（研究者發(fā)起的臨床試驗）中，入組的6例β-地中海貧血患者全部被治愈，均擺脫輸血依賴1年以上，其中2例病人脫離輸血依賴已超過2年半。據(jù)稱，這是亞洲首次通過基因編輯技術(shù)治療地中海貧血的案例，也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地中海貧血的成功案例。這項早期的臨床研究成果于2022年8月4日發(fā)表在國際頂級醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）上。
由于功能性β-珠蛋白嚴(yán)重缺乏，很多β-地中海貧血患者需要定期輸血才能存活，從而導(dǎo)致輸血依賴型地中海貧血（TDT）。由于血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，國內(nèi)TDT患者中僅有少部分能維持規(guī)范輸血和去鐵治療，因而生存狀態(tài)堪憂。傳統(tǒng)療法中，造血干細(xì)胞移植是唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但配型極其困難，僅有少部分患者能獲得移植，且存在一定的排異風(fēng)險。
李大力介紹，邦耀生物團(tuán)隊的治療策略是提升胎兒血紅蛋白（即通過基因編輯誘導(dǎo)γ-珠蛋白的表達(dá)）。在此前的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了這一治療策略的有效性，但在基因編輯技術(shù)出現(xiàn)之前，沒有技術(shù)可以實現(xiàn)這個策略?！霸谧匀磺闆r下，有一部分人的基因天生缺少幾個堿基，這些人即使攜帶β-地中海貧血的致病突變，也不會出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血癥狀，我們利用基因編輯來模擬帶有這種自然突變的人群?！崩畲罅忉?。
基因編輯療法分為體內(nèi)基因編輯和離體基因編輯療法兩種，邦耀生物的BRL-101是一種離體基因編輯策略，“我們把病人的造血干細(xì)胞取出來，修改其中非常特異性的一個小片段，再把它放回病人體內(nèi)，這些干細(xì)胞可以重建病人的造血系統(tǒng)，讓紅細(xì)胞重啟胎兒血紅蛋白的表達(dá)，形成新的有功能的血紅蛋白，相當(dāng)于修復(fù)了病變的血紅蛋白?！眲⒚饕f。
據(jù)介紹，李大力團(tuán)隊也在嘗試探索體內(nèi)基因編輯療法。此外，邦耀生物已搭建基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺、造血干細(xì)胞平臺、非病毒定點整合CAR-T平臺、通用型細(xì)胞平臺和增強型T細(xì)胞平臺五大平臺，正在嘗試開發(fā)針對其他遺傳疾病的療法。
見證基因編輯十年
2012年，美國科學(xué)家詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和法國科學(xué)家?，敿~埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）發(fā)明了CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，成為基因治療領(lǐng)域革命性的事件。2013年，邦耀生物成立?？梢哉f，邦耀生物見證了基因編輯在過去十年間的發(fā)展史。“我們團(tuán)隊很早就投入了（落地CRISPR/Cas9的）研究，我們非常了解也非常相信基因編輯技術(shù)。”李大力表示。
2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首款基因治療產(chǎn)品Luxturna，用于治療雙等位RPE65基因突變導(dǎo)致的2型先天性黑蒙癥（LCA），這一年被稱為基因治療“元年”。此后，大量資本涌入細(xì)胞與基因治療（CGT）領(lǐng)域。
據(jù)美國再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（Alliance for Regenerative Medicine）統(tǒng)計，2014年，全球CGT領(lǐng)域投融資總額約50億美元，到了2021年，該領(lǐng)域的投資總額快速增長至約230億美金。國內(nèi)基因治療領(lǐng)域的多家企業(yè)也頻獲融資，如博雅輯因、輝大基因、正序生物等，單輪即獲數(shù)億元融資。2022年11月，邦耀生物宣布完成逾2億元人民幣B輪融資，由上海自貿(mào)區(qū)基金領(lǐng)投，東方富海、天士力資本、貝達(dá)基金、歌斐資產(chǎn)等跟投。
目前，基因編輯的海外管線基本由“三巨頭”包攬，即CRISPR/Cas9的三位先驅(qū)分別創(chuàng)立的三家公司——卡彭蒂耶創(chuàng)立的CRISPR Therapeutics，杜德納創(chuàng)立的Intellia Therapeutics和張鋒創(chuàng)立的Editas Medicine。目前國際上進(jìn)展最快的基因編輯療法是CRISPR Therapeutics和Vertex公司的exagamglogene autotemcel（exa-cel），用于治療鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血。2023年1月26日，兩家公司向歐洲藥品管理局（EMA）遞交的上市申請獲得受理，exa-cel有望成為全球首個CRISPR/Cas9藥物。
地中海貧血是基因編輯管線開發(fā)的熱門領(lǐng)域，國內(nèi)外多家企業(yè)不約而同地選擇了這一賽道。“相對其他的罕見病來說，地中海貧血病人的數(shù)量相對較多，從投資的角度，它有一定的市場，如果選擇一個更小的疾病領(lǐng)域，可能無法獲得投資?！眲⒚饕f。
劉明耀回憶，邦耀生物最困難的時候出現(xiàn)在2018年。當(dāng)年11月，時任南方科技大學(xué)副教授的賀建奎公開發(fā)表研究，宣布一對攜帶艾滋病毒的雙胞胎“露露”和“娜娜”已經(jīng)出生，經(jīng)胚胎階段的基因編輯后，她們可以免疫艾滋病。這一行為隨即引發(fā)輿論風(fēng)暴，國內(nèi)112名科學(xué)家聯(lián)名譴責(zé)其實驗存在嚴(yán)重倫理問題。
隨后，中國國家衛(wèi)生健康委員會叫停了所有關(guān)于基因編輯的實驗審批。當(dāng)時，邦耀生物團(tuán)隊治療地中海貧血的成體干細(xì)胞基因編輯計劃已經(jīng)通過了倫理審批，即將開始臨床研究，但受到賀建奎事件風(fēng)波的影響，很多醫(yī)院都不敢做基因編輯的臨床研究，哪怕邦耀生物的實驗并不涉及生殖細(xì)胞的改變?！爱?dāng)時大概停了三年，本來我們治療地中海貧血的基因編輯療法可能是世界上最領(lǐng)先的?！眲⒚饕f。
李大力是BRL-101產(chǎn)品研發(fā)的負(fù)責(zé)人之一，他告訴澎湃科技，“最初開始做BRL-101的研發(fā)時，基因編輯還是一個非常新的領(lǐng)域，碰到了很多國外可能不會碰到的技術(shù)挑戰(zhàn)和原材料問題?！崩鏑as9蛋白和其他核心物料的生產(chǎn)，需要達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，這些原材料需要由周邊的企業(yè)來供應(yīng)，但當(dāng)時國內(nèi)的原材料供應(yīng)企業(yè)發(fā)展還并不成熟，邦耀生物的團(tuán)隊甚至和他們一起協(xié)商來解決這些問題。“現(xiàn)在這方面的挑戰(zhàn)仍然存在，但和之前相比已經(jīng)好多了。”李大力說。
此外，和監(jiān)管部門的溝通也是一項挑戰(zhàn)?！爱?dāng)時基因編輯技術(shù)在很多方面還不成熟，所以要不斷地和監(jiān)管部門去溝通，例如哪些可以做，哪些不能做或不需要做，不斷地去完善監(jiān)管的政策和法規(guī)。”劉明耀回憶。
十年來，CRISPR基因編輯技術(shù)迎來了飛躍式的發(fā)展，但也一直不乏提問的聲音：什么時候才能有基因編輯療法上市？exa-cel的上市申請似乎讓人們看見了希望。劉明耀透露，邦耀生物的BRL-101預(yù)計也會在2年后提出上市申請?！皬奶岢龈拍?，到在細(xì)胞和實驗動物中驗證概念，再到產(chǎn)品，10多年的時間，其實是非常快的。”劉明耀表示。
下一個十年
目前，基因編輯技術(shù)最關(guān)鍵的技術(shù)挑戰(zhàn)是脫靶風(fēng)險，即CRISPR編輯系統(tǒng)定位不精準(zhǔn)，對體內(nèi)非目標(biāo)區(qū)域的DNA雙鏈進(jìn)行了錯誤切割，可能引發(fā)癌變等嚴(yán)重后果。這也是過去一直被高度關(guān)注和強調(diào)的問題。
“大量的科學(xué)證據(jù)表明，脫靶和靶向的序列相關(guān)，我們可以通過非常嚴(yán)格的策略去驗證產(chǎn)品是否存在脫靶效應(yīng)，偶爾會有微量的脫靶效應(yīng)，但那可能是無關(guān)緊要的，所以總體而言，風(fēng)險是可控的?！崩畲罅Ψ治?，“當(dāng)然，基因治療是終身的事情，之后還需要長時間的觀察，來跟蹤長期的效益，例如觀察微量的脫靶是否會產(chǎn)生累積等?！?/span>
劉明耀向澎湃科技解釋，就邦耀生物的BRL-101而言，現(xiàn)有的技術(shù)檢測不到任何脫靶風(fēng)險?！叭绻欢ㄒf風(fēng)險，每一個治療手段都有風(fēng)險，從病人的角度，要看這種風(fēng)險是否值得承擔(dān)。對于罕見病人而言，在技術(shù)風(fēng)險可控的情況下，收益是遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險的?！眲⒚饕f，“當(dāng)然，從藥物研發(fā)的角度，科學(xué)家要考慮如何讓它更加安全、有效，所以我們還會繼續(xù)跟蹤觀察治愈的病人，持續(xù)大約15年?！?/span>
“任何一個新技術(shù)的應(yīng)用都需要實踐。在有足夠科學(xué)證據(jù)證明安全的情況下，不能因為擔(dān)心更多潛在的風(fēng)險而停滯不前，還需要更多嘗試，我們才能擁有更先進(jìn)的療法?！崩畲罅Ρ硎?。
2022年11月，全球首家上市的基因編輯明星公司Editas Medicine宣布暫停第一個管線EDIT-101的臨床試驗，原因是其治療 Leber先天性黑蒙10型（簡稱“LCA10”）的1/2期臨床試驗效果不理想。消息公布當(dāng)日，Editas股價下跌超10%。
過去幾年，熱錢涌入的基因與細(xì)胞治療領(lǐng)域，被許多人認(rèn)為是“內(nèi)卷”的行業(yè)。劉明耀并不認(rèn)為這是一件壞事，“基因和細(xì)胞治療是一個嶄新的領(lǐng)域，現(xiàn)在還處在早期，很多技術(shù)、手段和路徑剛發(fā)展起來，所以很多團(tuán)隊去嘗試。有競爭才有創(chuàng)新和進(jìn)步?！眲⒚饕治?，競爭的背后，更為重要的是企業(yè)的技術(shù)和研發(fā)實力，在競爭中，優(yōu)勝劣汰，最終留下的會是有真正的實力和創(chuàng)新精神的企業(yè)?！皬耐顿Y者的角度，某一個領(lǐng)域競爭太激烈，他們就有可能退出，那就要看投資人的眼光了，看他們能不能選到最有創(chuàng)新性的團(tuán)隊。”劉明耀笑稱。
另一方面，劉明耀表示，競爭可以建立起更好的生態(tài)體系，“現(xiàn)階段，基因和細(xì)胞治療行業(yè)還不成熟，原材料成本較高，很多還依賴進(jìn)口，如果有更多企業(yè)來做這件事，讓它們規(guī)范化，成本會大大降低。”李大力也提到，建立良好的生態(tài)很重要，各種相關(guān)企業(yè)共同成長，才能推動這個領(lǐng)域進(jìn)一步發(fā)展。
李大力指出，目前基因編輯的管線集中于幾種疾病，也有技術(shù)上的原因，“如果可以解決長片斷定點整合的效率問題，那么只要是可以通過基因遞送來解決的疾病，都可以通過基因編輯來治療，屆時基因編輯技術(shù)的應(yīng)用范圍會更加廣泛，能夠用于很多常見疾病的治療。相信這個問題很快也能被解決?！?/span>
劉明耀相信，下一個十年會是基因和細(xì)胞治療蓬勃發(fā)展的十年。“每一種治療方式都有一個時代，基因和細(xì)胞治療的時代剛剛開始，所以速度會慢一點，資本也會更小心一點。今后5-10年會有更多不同種類的基因編輯產(chǎn)品出現(xiàn)?！眲⒚饕f，“最近，國家在政策層面也開始支持基因和細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，我也期待中國的資本、市場和老百姓對新的產(chǎn)業(yè)多一些包容和理解，看得更長遠(yuǎn)一些，如果我們能營造更加包容創(chuàng)新的環(huán)境，也許我們的科學(xué)會迎來意想不到的發(fā)展?！?/span>
劉明耀告訴澎湃科技，作為科學(xué)家，他天然地抱有用先進(jìn)技術(shù)來治愈難治的疾病的希望，“經(jīng)濟賬、市場賬是科學(xué)家最頭疼的問題?！钡珡漠a(chǎn)業(yè)化的角度，這也是未來基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品落地必須要面對的問題。目前，國際上的基因療法大多定出“天價”，在一定程度上限制了商業(yè)化?！靶袠I(yè)逐漸成熟后，基因細(xì)胞治療產(chǎn)品也會更安全，更有效，讓病人更可及（在價格和時間上），我們可以去探討多種支付方式，包括國家醫(yī)保補貼，商業(yè)醫(yī)療保險支付和其他模式，共同推動和解決基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品的費用問題。”劉明耀說。
轉(zhuǎn)載自“澎湃新聞”客戶端，原文記者曹年潤，鏈接：https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_22098073
