2023-02-24
2023年伊始，隨著各大藥企2022年財報出爐，吉利德的CAR-T產品Yescarta銷售額在2022年實現了顯著增長，達11.6億美元，同比增長66.9%，成為了全球首款年銷售額超過10億美元的CAR-T產品。 此外，百時美施貴寶（BMS）和2seventy bio的BCMA CAR-T療法Abecma的銷售額也于近日公布，2022年同比增長136%，銷售額達到3.88億美元。我們欣喜地看到CAR-T作為一種全新療法，逐漸被大家接受和認可，并且市場潛力巨大。
在感到喜悅的同時，我們也看到，目前已上市的CAR-T療法在臨床應用的可及性依然存在障礙，如吉利德認為產能不足是影響其銷售額的重要原因；2seventy bio的首席執行官也表示：“可及性不僅僅是CAR-T定價高的問題，產能也存在一個巨大的瓶頸。”因此，迫切需要一種更可及的治療產品，改寫患者們的未來治療格局。邦耀生物的非病毒定點整合CAR-T技術（Quikin CART®）采用非病毒方式，臨床驗證安全有效，有望取代現有的傳統CAR-T療法，成為新一代更可及的CAR-T療法產品！
已上市7款CAR-T產品售價
臨床阻礙一：制備周期長，產能不足
目前上市的幾款CAR-T產品均是通過病毒載體來實現，生產工藝比較復雜，制備時間較長，進而導致產能受限無法滿足龐大的患者需求。2022年美國癌癥研究所Nature reviews drug discovery文中也提到，在臨床應用中，產能不足如病毒載體短缺是導致臨床應用的重要障礙，占到1/4以上。吉利德也表示，雖然Yescarta銷售額在2022年實現了顯著增長，但卻處于一種供不應求的狀態，他們認為產能不足是影響其銷售額的重要原因。因此，迫切需要一種制備周期短，生產工藝簡單的CAR-T產品滿足更多患者需求。
臨床阻礙二：高昂的價格
根據2022年美國癌癥研究所（Cancer Research Institute）Samik Upadhaya博士等人在Nature reviews drug discovery發文，通過對真實接受 CAR-T療法的臨床患者分析，發現CAR-T療法的臨床實際應用可能仍存在障礙，一個直觀的數據就是CAR-T 細胞療法在臨床實踐中的使用已落后于監管部門的批準數量。根據參與調查中心的腫瘤學家說法，成本是讓腫瘤患者接受細胞療法治療的主要障礙，約65%的腫瘤患者認為CAR-T產品高昂的價格是讓其不能接受細胞療法治療最主要因素，其次才是是否滿足指征（63%）和疾病進展情況（54%）。
CAR-T臨床實際應用中可能存在的障礙
未來趨勢，非病毒CAR-T療法更可及！
CAR-T細胞作為一種活的細胞藥物，是一種革命性的、充滿希望的免疫細胞療法，市場空間巨大，但我們也看到，CAR-T療法在臨床應用依然存在障礙，主要原因在于產能不足、制備周期長、價格高昂等。邦耀生物的非病毒定點整合CAR-T技術可以在不使用病毒載體的情況下，將CAR序列定點插入到T細胞基因組的特定位點（PD1位點)，一步實現CAR穩定整合和內源基因調控，屬于全新一代更可及、且更安全及更有效的CAR-T細胞治療產品，可完美解決上述病毒CAR-T治療的痛點，替代現有CAR-T療法。
邦耀生物Quikin CART®平臺
1. 成本低，可惠及更多患者
BRL-201是邦耀生物利用其具有自主識產權的Quikin CART®平臺開發的靶向CD19的CAR-T產品，在不使用病毒載體情況下，利用2020年獲諾貝爾獎的CRISPR/Cas9基因編輯技術對T淋巴細胞中PD1位點精確編輯，定點插入針對腫瘤細胞的靶向CD19的CAR分子，使用非病毒生產工藝還可以極大減少因使用病毒載體帶來的高昂成本，減少復雜的工藝和生產檢測成本，相比中國批準的首款CAR-T產品120-130萬元人民幣的價格，BRL-201有望成為更惠及病人大眾的細胞療法, 為更多患者帶來福音。
2. 制備快，適用進展快的患者
從生產工藝來看，傳統CAR-T產品的制備時間都比較長，目前上市的幾款CAR-T產品制備時間約為15-28天，這極大增加了患者等待用藥的時間，也意味著這樣的CAR-T產品無法用于腫瘤進展非?？斓幕颊?，并且往往制備周期較長也會導致產能受限，如2022 ASH年會上美國三大癌癥中心之一的希望之城負責人在接受媒體采訪時表示，當一位多發性骨髓瘤患者在同意接受CAR-T治療后會進入一份“等候名單”，而這份名單有時會長達六個月。而邦耀生物的BRL-201產品采用非病毒制備方式，工藝簡單，只需一步制備，即可同時實現CAR的持續性表達和T細胞內源基因的調控，大大縮短了整個CAR-T的制備時間，最短3天可完成制備，并且同期可以完成多批細胞制備，可極大提高產能，可及時供應于腫瘤進展快的患者。
3. 更安全，保證產品的均一性
由于病毒采用隨機插入的方式將CAR序列整合到細胞基因組中，可能會改變正?；虻谋磉_，因此存在潛在的致瘤風險，并且通過這種方式制備獲得的CAR-T產品均一性很低；而非病毒定點整合可以讓每個CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點，能避免隨機插入導致的致瘤風險，最大程度保證了CAR-T產品的安全性和有效性。在開展的BRL-201治療復發難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗中，8例患者接受治療后，未觀察到CAR-T相關的神經毒性和2級以上細胞因子風暴，證明了BRL-201具有出色的臨床安全性。
4. 更有效，打破復發難治枷鎖
在接受BRL-201治療的難治復發淋巴瘤患者中，客觀緩解率高達100%，完全緩解率達到87.5%，證明PD1-19bbz CAR-T細胞具有出色的臨床有效性，是迄今為止全球CAR-T細胞治療難治復發淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應的最好臨床結果，且患者長期獲益顯著高于現有病毒產品，mPFS從2.9-12.8個月（現有病毒CAR-T）提高到20個月（邦耀BRL-201 CAR-T）。另外，進一步的單細胞測序結果表明PD1-19bbz CAR-T細胞產品中存在高比例的記憶性T細胞，體內PD1-19bbz CAR-T細胞具有更強的抗腫瘤功能，長期存續的CAR-T細胞具有記憶性細胞的特征。這也全面闡明了非病毒PD1定點整合CAR-T細胞優越的臨床療效背后的作用機制。研究論文也于2022年8月31日在國際頂級期刊Nature在線發表，標志著中國學者在CAR-T細胞研發及臨床轉化應用領域處于國際領先地位。
Quikin CART®成果發表在Nature
Quikin CART®技術作為新一代細胞療法，具備了現有其他CAR-T技術所沒有的諸多優點，有望取代現有CAR-T。邦耀生物希望利用這一全新一代的CAR-T技術，開發出更多安全有效的CAR-T產品，來造福廣大患者。同時，隨著近年來基因編輯等新興生物技術的發展，相信今后會有更多先進、強大的技術平臺被陸續開發出來，我們在技術迭代上也會努力做出更多突破性的工作，以期為疾病的臨床治療帶來更多的希望。
參考資料：
[1] Saez-Iba?ez AR, Upadhaya S, Partridge T, Shah M, Correa D, Campbell J. Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun 1. doi: 10.1038/d41573-022-00095-1.
[2] Zhang, J., Hu, Y., Yang, J. et al. Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL. Nature 609, 369–374 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05140-y
