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8月4日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院血液科付斌副主任醫(yī)師與上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱邦耀生物）的劉明耀教授和吳宇軒博士科研團(tuán)隊(duì)合作開展的臨床研究結(jié)果在Nature Medicine（自然醫(yī)學(xué)）雜志（Q1,IF 87.241）以論著形式在線發(fā)表（CRISPR/Cas9-mediated Gene Editing of the BCL11A Enhancer for Pediatric β0/β0 Transfusion-Dependent β-Thalassemia）（CRISPR/Cas9介導(dǎo)的BCL11A增強(qiáng)子基因編輯治療兒童β0/β0輸注依賴性β-地中海貧血）。湘雅醫(yī)院血液科付斌副主任醫(yī)師為論文共同第一作者和共同通訊作者，湘雅醫(yī)院為論文共同通訊及共同第一單位。（文章網(wǎng)址https://www.nature.com/articles/s41591-022-01906-z）。

這是亞洲首次成功實(shí)施地中海貧血基因治療，也是世界首個(gè)通過CRISPR基因編輯技術(shù)重激活γ珠蛋白治療β0/β0型重度地中海貧血兒童并獲得成功的研究。研究先從患者體內(nèi)提取造血干細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室重新激活胎兒期正常、出生后沉默的γ基因，通過表達(dá)患者自身的胎兒血紅蛋白，讓它代替β基因來行使攜氧功能，再將激活后的干細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，讓其生成正常的血細(xì)胞。

經(jīng)過2年多的基礎(chǔ)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等籌備工作，研究團(tuán)隊(duì)于2019年12月啟動(dòng)了這項(xiàng)采用基因編輯技術(shù)治療重型β地貧患者的臨床研究。在獲得倫理審批后，2020年5月，兩位重型β-地貧患兒輸注經(jīng)過基因編輯后重激活γ珠蛋白表達(dá)的自體造血干細(xì)胞，患兒2周內(nèi)重建造血，2個(gè)月血紅蛋白達(dá)正常范圍實(shí)現(xiàn)脫離輸血依賴，鐵過載逐步緩解，至今隨訪觀察期已經(jīng)超過2年，均已經(jīng)重返校園。

相與β0/β+型基因治療相比，β0/β0型患者由于兩個(gè)β基因均完全不表達(dá)，要達(dá)到臨床療效，對(duì)基因編輯的技術(shù)要求更高，γ珠蛋白激活的效率需要更高。本研究激活γ基因的重激活效率已超過90%，保證了穩(wěn)定持久的臨床療效。在基因編輯過程未使用病毒作為載體，有效避免了病毒帶來的潛在的基因治療風(fēng)險(xiǎn)。在本研究的基礎(chǔ)上，邦耀生物的“BRL-101自體造血干祖細(xì)胞注射液”的臨床申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局藥品審查中心（CDE）受理。如果項(xiàng)目獲批，湘雅醫(yī)院將作為主要研究單位組織該項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心臨床研究。作為國(guó)內(nèi)首個(gè)成功基因編輯治療研究，本項(xiàng)研究被國(guó)際認(rèn)可，不僅為國(guó)內(nèi)基因治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究提供了成功案例，也有助于促進(jìn)大眾對(duì)基因治療的科學(xué)認(rèn)識(shí)，也有助于推動(dòng)國(guó)內(nèi)對(duì)基因治療研究的監(jiān)管，為后續(xù)基因治療領(lǐng)域的健康發(fā)展奠定了積極的良好基礎(chǔ)。

地中海貧血是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳性疾病，是一組因珠蛋白肽鏈合成障礙而導(dǎo)致的遺傳性溶血性貧血，在我國(guó)常見于廣東、廣西、海南和湖南等南方地區(qū)，但是隨著人群的遷徙，北方地區(qū)的患者逐漸增多。高發(fā)地區(qū)的地貧基因攜帶率超過25%，湖南省常住人口地貧基因攜帶率也高達(dá)7%，基因攜帶人數(shù)約500萬。根據(jù)珠蛋白基因缺陷的類型不同，地貧主要分成α地貧和β地貧。根據(jù)臨床癥狀不同，地貧又可分為靜止型、輕型、中間型和重型。重型地貧包括重型α地貧和重型β地貧，重型α地貧胎兒常于孕晚期胎死宮內(nèi)或出生后數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡；重型β地貧患兒通常在出生后3-6個(gè)月開始出現(xiàn)癥狀，多表現(xiàn)為重度貧血、面色蒼白、肝脾腫大、黃疸、發(fā)育不良，如不進(jìn)行規(guī)范治療多在10歲前即發(fā)生死亡。

重型地中海貧血的常規(guī)治療方法是規(guī)范性終身輸血和去鐵治療，不僅療效有限并往往發(fā)生鐵過載，患者的工作、生活和學(xué)習(xí)存在嚴(yán)重障礙，而且存在輸血困難、嚴(yán)重消耗血資源、社會(huì)醫(yī)療成本高昂等限制性因素。異基因造血干細(xì)胞移植是目前公認(rèn)的根治地貧的方法，但造血干細(xì)胞移植存在治療毒性、植入失敗和發(fā)生長(zhǎng)期合并癥等可能。因此，尋找更加安全有效、適用性廣的重度地中海貧血治療方法成為亟待解決的問題。為了探索和開發(fā)更有效的地中海貧血治療新策略，在血液科陳方平教授的指導(dǎo)下，付斌副主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)與邦耀生物合作，共同研究在基因?qū)用娼鉀Q基因病的方案。

由于地中海貧血在全球分布，尤其在“一帶一路”上的地域高發(fā)，因此地中海貧血不僅是中國(guó)的健康問題，也是世界性社會(huì)公共健康問題。這一社會(huì)公共健康問題需要以政府為主導(dǎo)、行業(yè)為主體、社會(huì)各界力量共同參與才能有效解決。作為專注于貧血類疾病和罕見病診療的臨床團(tuán)隊(duì)，自2017年起，付斌副主任醫(yī)師帶領(lǐng)該學(xué)組在湖南省率先開展重型地中海貧血造血干細(xì)胞移植治療工作。為了解決供者來源困難導(dǎo)致的病情延誤，臨床研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了高效、安全和經(jīng)濟(jì)的地中海貧血單倍體移植方案并獲得成功，使得幾乎所有地貧患者均有供者可用。在此基礎(chǔ)上，付斌副主任醫(yī)師牽頭成立了湖南省遺傳學(xué)會(huì)罕見病專委會(huì)的血液移植和細(xì)胞治療學(xué)組以及中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)療聯(lián)合體骨髓衰竭性疾病聯(lián)盟，在省域范圍內(nèi)與多家聯(lián)盟單位實(shí)現(xiàn)了醫(yī)療資源共享和患者全病程管理，為國(guó)內(nèi)包括地貧在內(nèi)的多種先天和后天骨髓衰竭性疾病以及多種罕見病患者提供綜合治療。

文章轉(zhuǎn)載自 湘雅醫(yī)院，原文鏈接：https://www.xiangya.com.cn/list/2299/63998.html#10006-weixin-1-52626-6b3bffd01fdde4900130bc5a2751b6d1